1519
Consumada en Acla, en enero de 1519, la muerte infamante impuesta a Vasco Núñez de Balboa, se dispuso Pedro Arias a recorrer el litoral istmeño del pacifico, a efecto de escoger un sitio apropiado en el para levantar una ciudad con puerto capaz para servir de base y fomento de los descubrimientos que intentaba proseguir en el mar del sur. Recorrida la costa. Así, desocuparía, lo más pronto que le fuera posible, la ciudad de Santa María que le "era odiosa" por haber sido fundada por Vasco Núñez de Balboa. La fundación de lo que hoy se conoce como la capital de Panamá reemplazó a las ciudades de Santa María la Antigua del Darién y Acla.
Los españoles fueron los primeros colonizadores y conquistadores de Natá y le correspondió a Don Gonzalo de Badajoz llegar a esta región en 1515, cuando después de haber obtenido gran cantidad de oro de parte del Cacique París, ansiando más quiso volver a atacar al Cacique sufriendo una fuerte derrota que lo obligó a dejar lo adquirido a la comarca del Cacique Nató, apreciando la gran fertilidad y riqueza de la región bañada por el Río Grande y Río Chico. Gaspar de Espinosa llega a Natá
1522
1534
Por medio de un decreto emitido en 1534, Carlos ordenó al gobernador regional de Panamá a levantar los planos para construir una ruta hacia el Pacífico siguiendo el Río Chagres. Este fue el primer estudio realizado para la construcción de un canal que permitiera a los buques cruzar de un océano al otro por Panamá, y su curso seguía más o menos el del actual Canal de Panamá. Para cuando se terminó el levantamiento del mapa, el gobernador opinó que sería imposible para cualquiera lograr tal hazaña.
1572
En 1572 el pueblo de Nombre de Dios, este poblado del caribe panameño fue uno de los primeros asentamientos en tierra firme de los conquistadores españoles, fue destruido por el pirata Francis Drake.
1671
El pirata Henry Morgan después de atacar Portobello, invadió la ciudad de Panamá, la destrucción de esta ciudad obligo a su traslado en un sitio más seguro. El comandado por el pirata inglés Henry Morgan, llegó al lugar el 28 de enero de 1671 y permaneció allí hasta el 24 de febrero. Fueron los propios españoles por orden del gobernador Juan Pérez de Guzmán, y no Morgan, los que destruyeron la ciudad al volar los depósitos de explosivos.
En busca de una nueva ubicación, que permitiera la construcción de un mejor sistema defensivo, la ciudad fue trasladada a una península cercana, ubicada unos diez kilómetros más al suroeste, en lo que hoy es considerado como el casco antiguo de la ciudad de Panamá. El sitio original estuvo abandonado por varios años, hasta que sus ruinas fueron paulatinamente recuperadas.
1821
El movimiento panameño de independencia de la Corona Española se inicia el 10 de noviembre de 1821 con los eventos del Primer Grito de Independencia en la Villa de Los Santos por Rufina Alfaro, el cual contó con el respaldo de otras ciudades como Natá, Penonomé, Ocú y Parita. El 28 de noviembre, el Ayuntamiento convocó a Cabildo Abierto y en acto solemne, en presencia de las autoridades militares, civiles y eclesiásticas, se declararon rotos los vínculos que ataban al Istmo de Panamá con España.
1542
El Virreinato de Perú, fue el segundo de los cuatro virreinatos que España creó para gobernar sus dominios en América. Creado en 1543, el virreinato inicialmente incluía toda América del Sur bajo control español a excepción de las costas de lo que hoy es Venezuela. Más tarde perdió jurisdicción (con la creación del Virreinato de la Nueva Granada en 1739) sobre las áreas que ahora constituyen las naciones de Colombia, Ecuador, Panamá y Venezuela y, más tarde (con la creación del Virreinato del Río de la Plata en 1776), más de lo que hoy es Argentina, Uruguay, Paraguay y Bolivia.
1597
La ciudad de Portobelo fue fundada el 20 de marzo de 1597 por Francisco Velarde y Mercado, en reemplazo de la ciudad de Nombre de Dios, ya que ésta se encontraba inhabilitada por razones climatológicas. Entre los siglos XVI y XVIII, Portobelo fue uno de los puertos más importantes de exportación de plata de Nueva Granada, y uno de los puertos de salida de la Flota de Indias. El oro, procedente sobre todo del Perú, era trasportado en mulas a través del Camino de Cruces, en Panamá, continuando por el río Chagres mediante pequeñas embarcaciones, hasta llegar a Portobelo, en donde era embarcado hacia España.
1606
La ciudad de Portobelo también fue famosa por sus ferias, las cuales duraban hasta cuarenta días. La primera se realizó en el año 1606 en Nombre de Dios. Más tarde fueron trasladadas a Portobelo, cuando éste se convirtió en asentamiento poblacional. La última de estas ferias se celebró en 1739. Debido a la acumulación de mercancías y metales preciosos, Portobelo estuvo fortificada desde el principio.
1673
El 21 de enero de 1673 se llevó a cabo la segunda fundación de la ciudad de Panamá, luego de que fuese destruida en 1671. La vieja ciudad de Panamá fue destruida en 1671 por los españoles, al ser invadida por el pirata inglés Morgan. Tras el acontecimiento, Antonio Fernández de Córdoba y Mendoza, Presidente y Capitán Gral. Del Reino de Tierra Firme, llegó a Istmo con el objetivo de hallar otro punto donde pudiese fundar nuevamente la ciudad, según el plan de Mendoza ésta tenía que reunir las mejores condiciones para los habitantes y que además pudiese ser defendida ante cualquier ataque.
El 21 de enero de 1673 se fundó la nueva ciudad de Panamá en lo que hoy se conoce como el Casco Antigua, a tan solo 2 km al suroeste de donde fue fundada la vieja Panamá. La nueva ciudad estaba mejor planificada y se asemejaba más a las directrices de la Corona en lo que se refiere a edificaciones, en el lugar fueron construidas iglesias, casas, una plaza mayor y una muralla que se fue mejorando poco a poco.
1717
Se crea el virreinato de Nueva Granada, entonces Panamá pasa a formar parte de este Virreinato. El Virreinato de Nueva Granada, fue una entidad territorial, integrante del Imperio español, establecida por la Corona durante la dinastía de los Borbones.
1814
Para el año de 1814, con la intensificación de las batallas por la independencia, la Corona Española ordenó la cancelación del libre comercio con Sudamérica. Este acto provocó un descontento masivo en los mercaderes y en la población en general. Fue así, que comienza a germinar un sentimiento de nacionalismo y autodeterminación; nace en los istmeños los deseos de independencia.
